

胰腺疾病,包括、自身免疫性胰腺炎以及糖尿病等,已成为全球重大公共健康负担。据统计,全球约有超过8亿人受到不同类型胰腺疾病的影响。近年来,以mRNA为代表的核酸治疗迅速崛起,特别是在新冠疫苗成功应用之后,mRNA-脂质纳米颗粒(LNP)递送体系被证明是一种高效、安全的基因表达平台。然而,与肝脏、脾脏等器官相比,胰腺在体内解剖结构复杂、血供和微环境特殊,导致外源性纳米药物难以实现有效富集和精准递送,成为限制mRNA疗法在胰腺疾病中应用的关键瓶颈。
2026年2月25日,清华大学喻国灿、浙江大学梁廷波和浙江大学章琦团队在Nature期刊上在线发表题为Pancreatic-targeted lipid nanoparticles based on organ capsule filtration的研究论文。该研究首次提出一种具有普适意义的“器官囊膜过滤机制”(capsule-filter-mediated pancreatic-targeted,CAMP机制),并据此构建出一种可高效靶向胰腺的脂质纳米颗粒AH-LNP,为胰腺疾病的精准治疗提供了全新策略。

一、发现“囊膜过滤机制”:尺寸决定去向
研究团队首先从解剖结构入手,比较了腹腔主要器官的组织结构。结果发现,肝脏、脾脏、肾脏等器官外包裹有较厚的致密囊膜,而胰腺仅被一层相对薄弱的结缔组织覆盖。研究者提出假设:这些器官囊膜可能作为一种“尺寸筛选器”,限制大尺寸纳米颗粒进入,而对缺乏厚囊膜的胰腺则更为通透。
通过构建不同粒径(约50 nm、150 nm和300 nm)的LNP并进行腹腔注射实验,研究发现:直径约300 nm的大颗粒LNP在体内显著富集于胰腺,其胰腺生物发光信号强度是肝脏的3.64倍;而小颗粒则主要分布于肝脏和脾脏。进一步在多种纳米体系(脂质体、聚合物纳米粒、二氧化硅纳米粒等)中验证,均呈现类似的尺寸依赖性分布规律,证明该“囊膜过滤机制”具有广泛适用性。
这一机制被命名为Capsule-filter-mediated pancreatic-targeted(CAMP)机制,首次从物理结构层面揭示了胰腺靶向递送的核心原理。
二、构建AH-LNP:实现精准高效胰腺递送
尽管大尺寸颗粒更易富集胰腺,但其细胞摄取和mRNA翻译效率较低。为兼顾体内富集与细胞转染效率,研究团队设计了39种氨基酸修饰的离子化脂质,并筛选出具有最佳性能的精氨酸-组氨酸双肽修饰脂质(AA76),最终优化形成AH-LNP配方。
AH-LNP在腹腔液中可与蛋白结合,粒径动态增大至约360 nm,从而利用CAMP机制富集胰腺;同时,其表面吸附富含极(VLDL)相关蛋白,可通过VLDL受体(VLDLR)介导的胞吞进入胰腺细胞,实现高效mRNA表达。
蛋白质组学分析显示,AH-LNP表面富集多种载脂蛋白,如APOE、APOB等,形成类似天然VLDL颗粒的“蛋白冠”。抑制VLDLR表达后,mRNA表达水平显著下降,证实VLDLR介导摄取是其关键通路。
三、跨物种验证:具备临床转化潜力
为验证该体系的临床可行性,研究团队在大鼠、兔、犬、猪以及非人灵长类动物中进行验证。结果显示,AH-LNP在多种动物中均表现出近90%的胰腺选择性表达,而传统LNP则主要集中于肝脏。
在非人灵长类动物中,利用89Zr标记并通过PET–CT成像,AH-LNP显示出显著的胰腺聚集,其胰腺/肝脏摄取比值是对照组的548倍,显示出高度物种一致性和良好安全性,为未来临床转化奠定基础。
四、实现长期基因编辑:干预自身免疫性胰腺疾病
研究团队进一步将CRISPR–Cas9系统封装入AH-LNP,用于在NOD小鼠模型中下调MHC-I表达,以减轻自身免疫攻击。结果显示,在注射180天后,AH-LNP组仍维持约90%的MHC-I下调水平,而对照LNP组效果显著减弱。
单细胞测序分析发现,AH-LNP主要转染胰腺间质干/祖细胞群体,这些细胞具有增殖和分化潜能,使编辑效应得以长期维持。相比之下,对照组主要转染成熟巨噬细胞,导致疗效短暂。
这一结果表明,AH-LNP不仅实现精准定位,更在细胞层面实现“功能选择性转染”,为慢性胰腺疾病提供了持久治疗新策略。
五、增强胰腺癌免疫治疗效果
在胰腺癌模型中,AH-LNP递送编码IL-2的mRNA,实现胰腺局部高表达IL-2,显著增强T细胞活化。与传统LNP相比,AH-LNP在胰腺中的IL-2表达量高达对照组的数百倍,而在血清和肝脏中几乎无显著表达,显著降低系统性副作用风险。
进一步联合癌症疫苗或CAR-T疗法,在多种胰腺癌模型中均显著抑制肿瘤生长,显示出强大的协同抗肿瘤潜力。
总之,本研究从基础解剖结构出发,提出具有普适意义的“囊膜过滤机制”(CAMP机制),并成功构建出高效胰腺靶向的AH-LNP递送平台,实现了精准mRNA表达、长期基因编辑及增强免疫治疗等多重突破。这一成果不仅解决了长期困扰核酸药物领域的“胰腺递送难题”,更为胰腺癌、自身免疫性胰腺疾病乃至代谢疾病的精准治疗提供了全新技术路径。随着跨物种验证的成功完成,该技术有望加速迈向临床应用阶段,为全球数亿胰腺疾病患者带来新的治疗希望。
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10158-7
学术合作组织
(*排名不分先后)

战略合作伙伴
(*排名不分先后)


转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有,欢迎个人转发分享,未经作者的允许禁止转载,作者拥有所有法定权利,违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
近期直播推荐

点击主页推荐活动
关注更多最新活动!
国睿信配提示:文章来自网络,不代表本站观点。